Edificata nel 1648 dalla Compagnia di Gesù, fu distrutta dal terremoto nel 1693. Nuovamente ricostruita nel 1871 divenne sede della matrice nel 1874 quando venne chiusa al culto la Chiesa di S. Matteo. Nel 1986, per decreto vescovile, fu dedicata a San Guglielmo Eremita (Cuffitella) patrono della città di Scicli.
La Chiesa prospiciente Piazza Italia, ad eccezione del poco intonato edificio scolastico costruito nel 1961 sul demolito convento dei Gesuiti, si accorda in modo armonioso con le facciate dei palazzi contigui di particolare pregio architettonico come Palazzo Massari, Palazzo Mormino-Penna, Palazzo Fava e Palazzo Iacono.
Architettonicamente presenta una facciata barocca piana a due ordini con lesene e contro lesene coronata da un timpano mistilineo. Nel primo ordine sono collocate due statue su piedistalli (San Luigi Gonzaga, a sinistra, e Sant’Antonio col Bambino Gesù, a destra) isolate, ai lati del portale centrale, da lesene. Il portale centrale è caratterizzato da una trabeazione dal fastigio curvilineo spezzato con lo stemma dell’Ordine dei Gesuiti in un cartiglio sorretto da angeli. Nel secondo ordine, caratterizzato da doppie lesene con capitelli ionici, si evidenziano la finestra centrale, con una vetrata nella parte inferiore e un orologio nella parte superiore, e ai lati le statue di Sant’Ignazio e di San Saverio. Leggermente arretrate rispetto al piano della facciata, sono collocate due torre campanarie.
L’interno si presenta con una pianta basilicale a 3 navate contraddistinta ai lati da altari marmorei policromi, tre per lato, da un’abside di forma semicircolare su cui nella parte finale è costruita una nicchia che sovrasta l’altare marmoreo policromo e da un nartece contraddistinto da un ampio coro sovrastante.
Fra le opere meritano attenzione il simulacro in cartapesta della Madonna Guerriera, la tela della Battaglia delle Milizie realizzata dal pittore Francesco Pascucci nel 1780 e l’urna reliquario d’argento risalente al XVII XVIII sec. dedicata a San Guglielmo.